Étude de faisabilité du transfert en diagnostic de la technique de « Whole Genome Sequencing » dans les maladies rares

Cette étude a été réalisée par les Filières de Santé Maladies Rares AnDDI-Rares et DéfiScience en partenariat avec le Centre Nationale de Génotypage - CNG / CEA - Institut de Génomique

 Rapport étude pilote 12 génomes

Contexte

Actuellement, en France, le diagnostic étiologique de la DI +/- AD repose sur l’ACPA ( Analyse Chromosomique sur Puce à ADN), la recherche du syndrome de l’X-fragile associée ou non à l’analyse moléculaire (Sanger, panel DI44 ou DI459) selon le contexte clinique et les possibilités locales de diagnostics. L’ensemble de ces approches permettent d’obtenir pour la DI un taux de diagnostic de l’ordre de 25-30%.

L’ACPA permet une analyse globale du génome. Dans la DI et les syndromes malformatifs (SM), de très nombreux gènes sont impliqués (plusieurs centaines) et il est impossible de tous les étudier par séquençage de type Sanger

Seule une approche «génome entier» est susceptible de détecter simultanément les Variants Structuraux (SV)  équilibrés  (translocations, insertions …) ou déséquilibrés (CNV : Copy Number Variation) et tous les types de SNV (mutations intragéniques  ou extragéniques, quel qu’en soit le type).

Le déploiement des techniques de séquençage haut débit de type exome (WES) et génome (WGS) dans le diagnostic s’est fait à des vitesses variables selon les pays, certains l’ayant installé en routine depuis plusieurs années. Les données de la littérature démontrent une efficacité de diagnostic élevée, entre 20 et 40% de diagnostic supplémentaire. Ce taux augmente progressivement grâce aux relectures possibles au fur et à mesure de l’avancée des connaissances. Le déploiement national du WGS dans le cadre du plan France Médecine Génomique 2025 est un enjeu majeur pour les patients.

 

Objectif

l’objectif principal de l’étude consistait à aider les laboratoires de diagnostic des filières AnDDI-Rares et DéfiScience à amorcer les analyses WGS dans un contexte encadré, permettant ainsi de tester la  faisabilité de l’analyse bioinformatique et de l’interprétation des données de WGS par plusieurs sites distants régionaux alors que le séquençage est réalisé sur une plateforme nationale centralisée.

Cette approche visait à évaluer, en amont, le schéma pressenti au niveau national, et ainsi permettre aux laboratoires de diagnostic des 2 filières de se préparer à l’interprétation des résultats pour les patients de leur centre.

 

Les équipes participantes

11 centres des filières AnDDI-Rares et DéfiScience ont immédiatement adhéré au projet et les 12 échantillons ont été inclus en moins de 2 mois.

Conclusion

Cette expérience a favorisé une interaction entre les participants d’un même centre mais aussi avec les différentes équipes au niveau national (notamment entre les bioinformaticiens).

Le projet a clairement identifié les verrous pour l’utilisation du WGS en diagnostic, incluant la nécessité de personnel qualifié et pluridisciplinaire ainsi que des ressources informatiques.

Les résultats ont clairement démontré que le WGS permet d’identifier des variations de types SNV, CNV ainsi que des remaniements chromosomiques complexes (SV). La mise en place de formations pour les équipes sera nécessaire, ainsi que la rédaction de recommandations afin d’harmoniser les pratiques au niveau national.

Cette expérience a permis de montrer aux centres que l’utilisation du WGS en routine diagnostique est accessible au niveau national, ce qui s’inscrit pleinement dans le contexte du plan France Médecine Génomique 2025.